Risico van longkanker door passief roken nog onbewezen

Inleiding

Actief roken, vooral van veel sigaretten, kan een scala van effecten op de gezondheid hebben. De bekendste gevolgen zijn longkanker, hart- en vaatziekten en CARA. De vraag is daarom gerechtvaardigd of passieve blootstelling aan tabaksrook tot vergelijkbare gevolgen leidt. Sinds het begin van de jaren tachtig is een aanzienlijk aantal onderzoeken uitgevoerd waarin de mogelijke effecten van omgevingstabaksrook werden onderzocht. Dit heeft geleid tot een reeks publicaties met tegenstrijdige resultaten, culminerend in de verschijning, enkele maanden geleden, van een lijvig rapport van de Amerikaanse Enviromental Protection Agency (EPA). De voornaamste conclusie was dat passief roken alleen al in de VS 3000 stergevallen per jaar ten gevolge van longkanker veroorzaakte. Bij kinderen zou omgevingstabaksrook de oorzaak zijn van een toegenomen risico van luchtweginfecties en astma.

Het feit dat de EPA zo’n 600 pagina’s nodig had om tot deze conclusies te
komen is op zijn minst opmerkelijk, en het is daarom interessant om na te gaan of de gevolgtrekkingen van de EPA op wetenschappelijk harde feiten berusten. Bij een probleem van een dergelijke omvang, waarin de tegenstrijdige belangen van de tabaksindustrie, van overheden en van consumentenorganisaties in het geding zijn, bestaat immers een risico dat de conclusies gekleurd zijn. Een teruggaan tot de bronnen in de primaire literatuur kan hier wellicht uitsluitsel over geven.

Een commissie van de Gezondheidsraad heeft zich in 1990 uitgesproken over de schadelijkheid van passief roken. In het kort komen de (genuanceerde) conclusies hierop neer: het wordt waarschijnlijk geacht dat langdurige blootstelling aan tabaksrook de kans op longkanker bij niet-rokers kan doen toenemen: er worden geen effecten op hart en bloedvaten verwacht; wel wordt gemeend dat passief roken bij daarvoor gevoelige volwassenen en bij kinderen kan lijden tot luchtwegklachten. Bij mijn beoordeling van het EPA-rapport betrek ik vooral de literatuur verschenen na het rapport van de Gezondheidsraad.

Omgevingstabaksrook

De rook waaraan de niet-roker wordt blootgesteld is van een geheel andere
fysische en chemische samenstelling dan de rook aan welke de consument van tabaksproducten zelf wordt geëxponeerd. Deze laatste inhaleert via de mond de zogenoemde hoofdstroomrook, en via neus en mond de rook die van het uiteinde van de brandende sigaret komt: de nevenstroomrook. De passieve roker ademt ook nevenstroomrook in, zij het dat de concentratie in lucht voor hem vanwege de afstand tot de bron doorgaans lager zal zijn dan voor de actieve roker. In mindere mate wordt de passieve roker blootgesteld aan de door de actieve roker uitgeademde rook. Deze laatste vormt in combinatie met de nevenstroomrook de omgevingstabaksrook.

De chemische samenstelling van omgevingstabaksrook is uiterst complex. Er kunnen circa 4000 verschillende stoffen worden onderscheiden, waaronder koolmonoxide, diverse stikstofbasen, nitrosaminen en poliaromaten. De absolute hoeveelheid en de onderlinge verhouding van deze componenten is ondermeer afhankelijk van de wijze van roken en het type tabak. De componenten komen voor in de gasfase alsook in respirabele deeltjes met een diameter in de orde van grote van 0,1-0,2 µm. Voor de blootstelling van de niet-roker is bovendien van belang dat de chemische en fysische samenstelling van rook verandert met de tijd. De aanwezigheid van nitrosaminen en poliaromaten maakt een carcinogeen effect van omgevingstabaksrook aannemelijk.

De hoogst complexe en variabele samenstelling van de rook vormt een probleem bij risico-evaluatie voor passief roken. Is het al moeilijk om bij een beheersbare blootstelling aan een enkele goed gedefinieerde stof een goede schatting van het risico te maken, hoeveel te moeilijker zal dat zijn bij een onbeheersbare expositie aan een uiterst complex en variabel mengsel van stoffen. Aviado waagt zich aan een bespreking van mogelijke gezondheidseffecten van 50 componenten van omgevingstabaksrook door gebruikelijke luchtconcentraties ervan te vergelijken met de standaarddrempelwaarden (zogenaamde ‘treshold limit values’) die voor de arbeidssituatie van toepassing zijn. Deze benadering verdient geen navolging, enerzijds omdat de normen niet gebaseerd zijn op enkelvoudige
blootstelling en niet op blootstelling aan complexe mengsels, anderzijds omdat de potentieel aan omgevingstabaksrook blootgestelde populatie niet zonder meer mag worden vergeleken met een arbeidspopulatie.

Meten van humane blootstelling

Er zijn verschillende manieren om de dosis omgevingstabaksrook vast te
stellen teneinde eventuele effecten in verband te kunnen brengen met expositie.
De eenvoudigste benadering is het bepalen van de rookcomponenten in de lucht, al dan niet in de ademzone van te onderzoeken personen. Deze omgevingsmetingen geven wel een indruk van de aard en de dosis van de stoffen waaraan men is blootgesteld, maar geven geen uitsluitsel over de inwendige dosis, dat wil zeggen de hoeveelheid stof die daadwerkelijk in het lichaam is opgenomen. De inwendige dosis kan worden bepaald door meting van voor omgevingstabaksrook karakteristieke stoffen of metabolieten in bloed, urine of uitademinglucht van geëxponeerden. Methoden voor bepaling van deze biologische merkstoffen (‘biomarkers’)
dienen volledig specifiek te zijn voor tabaksrook en voldoende gevoelig te zijn om zeer lage concentraties van de merkstof betrouwbaar te bepalen. Bovendien zal de betreffende substantie een relatief lange halfwaardetijd moeten hebben met het oog op het einddoel van merkstofbepalingen: het verschaffen van valide informatie over de risico’s van blootstelling voor de gezondheid. Het is duidelijk dat gegevens over de blootstelling aan rook niet zonder meer kunnen worden afgeleid uit metingen bij actieve rokers.

Een veel gebruikte merkstof voor blootstelling aan tabaksrook die redelijk
voldoet aan de voorwaarden is cotinine, een metaboliet van nicotine, te bepalen in plasma. Voor het kwantificeren van de blootstelling aan tabaksrook heeft deze variabele echter haar beperkingen. De analyse van lage concentraties is problematisch, en bovendien geeft cotinine alleen een indruk van blootstelling aan nicotine – dat vrijwel geheel in de gasfase van omgevingstabaksrook voorkomt -, maar niet van de opname van de toxicologisch interessante respirabele deeltjes. De bepaling van cotinine in speeksel verdient geen navolging in verband met de problemen die bij afname kunnen optreden.

Veelal wordt vergeten dat het cotinine als merkstof weinig specifiek is. De
tabaksplant behoort, met een aantal voedingsgewassen als de aardappel, de
paprika en de tomaat, tot de familie der Solanaceae, en nicotine komt ook in
andere leden van deze plantenfamilie voor, zij het in lagere concentraties dan in tabak. Ook in andere voedingsgewassen, zoals aubergines en bepaalde theesoorten, is nicotine aangetroffen. Vindt men daarom bij onderzoek naar rookexpositie lage concentraties cotinine, dan kunnen deze zowel aan omgevingstabaksrook als aan de consumptie van bepaalde groenten en theesoorten toe te schrijven zijn.

Tot op heden is er nog geen merkstof voorhanden die aan alle voorwaarden voor biologische bewaking voldoet. Ontwikkeling van methoden voor meting van min of meer specifieke rookbestanddelen in omgevingslucht, zoals bepaalde nitrosaminen, poliaromatische koolwaterstoffen en solanesol, opent geen nieuwe perspectieven wat betreft de monitoring van humane blootstelling.

Een andere manier om de inwendige blootstelling aan lichaamsvreemde stoffen af te leiden is effectmonitoring. Daarbij worden cytologische of biochemische waarden bepaald die veranderen onder invloed van de blootstelling nog voordat er pathologische functieveranderingen in het organisme optreden. In het geval van omgevingstabaksrook is ervaring verkregen met meting van DNA-adducten in dierexperimenten en ‘sister-chromatide exchange’ (SCE) bij mensen. Bij passieve rokers werd onder experimentele omstandigheden een toename van de mutageniteit
van de urine vastgesteld in de salmonella-microsoomtest, het geen kan wijzen op de opname van mutagene stoffen uit omgevingstabaksrook. In een recent onderzoek werd bij de mens geen verhoging van de SCE-frequentie gezien bij toename van cotinine in plasma; daar de SCE-frequentie bij rokers doorgaans niet meer dan 10-50% is verhoogd, kan men zich evenwel afvragen of de SCE-test wel voldoende gevoelig is om als effectparameter voor passief roken te kunnen fungeren.

Samenvatting.

Geen enkele laboratoriummethode voldoet aan alle criteria voor het meten van passieve bloostelling van de mens aan tabaksrook, en zelfs de minst slechte methode – bepaling van de nicotinemetaboliet cotinine in plasma – is niet bruikbaar om opname van omgevingstabaksrook onomstotelijk vast te stellen. Het is dus gewenst een combinatie van laboratoriummethoden te ontwikkeling die het mogelijk maakt de inwendige blootstelling aan rook op correcte wijze te schatten.

Epidemiologie

Ontoereikende dosiemetrie. Omdat betrouwbare dosimetrische gegevens
ontbreken, is het onmogelijk een waargenomen effect, zoals longkanker, direct in verband te brengen met blootstelling aan omgevingstabaksrook. Hiervoor werd al betoogd dat er geen blootstellingvariabele voor omgevingstabaksrook bekend is die voldoet aan de eisen die de toxicoloog daaraan behoort te stellen. In een groot deel van de meer dan 20 gepubliceerde epidemiologische onderzoeken wordt het aantal sigaretten dat de partner van de niet-rokende patiënt opgaf in het verleden te hebben gerookt als graadmeter voor blootstelling gehanteerd.
Zelfclassificatie blijkt echter geenszins betrouwbaar te zijn. De onbetrouwbaarheid van dergelijke retrograde hetero-anamnestische gegevens wordt versterkt doordat bij het op deze wijze schatten van de externe blootstelling geen rekening kon worden gehouden met het aantal uren van contact tussen de partners en met fysische factoren zoals ventilatie van woon- en werkruimten.

Slechts een zwak verband. Nu zou zo’n grove schatting van de expositie
nog aanvaardbaar zijn als het verband tussen de blootstelling en effect
overduidelijk was. Maar de beschreven relatieve risico’s zijn gering: ze liggen in de orde van grootte van 1.3. In een dergelijke situatie dient de causale factor zowel in kwantitatieve als in kwalitatieve zin zeer nauwkeurige te worden omschreven en daar ontbreekt het bij onderzoek naar omgevingstabaksrook doorgaans aan. Dit feit wordt in een aantal commentaren en overzichtsartikelen uitdrukkelijk onderkend. Van bijzonder belang is de waarneming van Vandenbroucke dat de tot dusverre gepubliceerde gegevens over niet-rokende mannen met longkanker niet vrij zijn van publicatiebias. Deze bias wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat de onderzoekers zozeer zijn overtuigd van het schadelijke effect van actief roken, dat zij zich moeilijk in niet-negatieve zin over rookgewoonten kunnen uiten.

Heterogene tumoren. Niet alleen ontbreekt het de meeste onderzoekers naar een eventuele relatie tussen meeroken en longkanker aan een goede dosimetrie, ook op de histologische identificatie is het nodige commentaar
te leveren. In een aantal publicaties ontbreken histopathologische gegevens
geheel. In het algemeen wordt actief roken in verband gebracht met kleincellige tumoren en plaveiselceltumoren. In een patiënt-controleonderzoek van Fontham et al. naar longkanker en omgevingstabaksrook werd echter een toegenomen kans op
vooral adenocarcinoom van de long gevonden. Deze bevinding is in strijd met de opvatting dat blootstelling aan omgevingstabaksrook vergelijkbare effecten zou hebben als beperkt actief roken en zou alleen kunnen worden verklaard als omgevingstabaksrook wordt beschouwd als een geheel andere toxicologische entiteit dan actief opgenomen tabaksrook.

Het EPA-rapport

Keren wij nu, gewapend met de inmiddels verworven kennis van de
methodologische problematiek, terug tot het EPA-rapport. Men kan zich afvragen op welke gronden de EPA tot het doen van dergelijke harde uitspraken kon komen, gelet op de onzekerheden van toxicologische en epidemiologische aard die zich bij het onderzoek naar de mogelijke samenhang tussen passief roken en longkanker voordoen.

Bij een nadere beschouwing van het rapport valt de lezer een aantal zwakheden op die de geloofwaardigheid aantasten. Zo is het opmerkelijk dat publicaties die zich in kritische zin uitlaten over een samenhang tussen omgevingstabaksrook en longkanker niet in de -overigens zweer eenvoudige – literatuurlijst zijn opgenomen. Een eenvoudige steekproef leverde al 4 omissies op. De presentatie van de gegevens is omslachtig en onzorgvuldig. In hoofdstuk 4, dat handelt over longkanker bij actieve rokers, wordt regelmatig verwezen naar omgevingstabaksrook zonder dat het verschil tussen actief en passief roken wordt onderkend. Het gebruik van een zinsnede als ‘(….) given de causal association between ETS (omgevingstabaksrook) exposure and lung cancer in nonsmokers documented in this report’ doet de lezer de wenkbrauwen fronsen: welk causaal verband? De schatting die de EPA in hoofdstuk 6 maakt van de sterfte door longkanker bij Amerikaanse niet-rokers is goeddeels gebaseerd op de eerder genoemde publicatie van Fontham et al. uit 1991: er wordt doorgerekend met de cotininemetingen die in dit onderzoek werden verricht, waarbij – ten onrechte – wordt aangenomen dat deze de blootstelling aan omgevingstabaksrook representeren. Met veel gegoochel met getallen komt de EPA tot een schatting van 3000 doden per jaar in de VS door inademing van andermans rook, een getal dat begin 1993 ook in het betreffende persbericht werd genoemd. Ter vergelijking: in 1985 bedroeg de totale sterfte aan longkanker in de VS 120.000 per jaar.
Overigens is het opmerkelijk dat in het rapport niet wordt verwezen naar twee kort na het artikel van Fontham et al. verschenen Amerikaanse publicaties die wijzen op een licht toegenomen risico van longkanker, maar dan juist – in tegenstelling tot Fonthams bevindingen – van andere histologische typen dan het adenocarcinoom.

De lezer van het EPA-rapport bekruipt het gevoel dat een zekere vorm van
selectie niet kan worden uitgesloten. Wetenschappelijke gegevens worden uit een groter verband gelicht en gebruikt om aan te tonen dat passief roken net als actief roken wel schadelijk zal zijn. Dit is een gevaarlijke ontwikkeling waartegen de wetenschappelijke wereld zich met kracht dient te verzetten.

Conclusie

De conclusie die tot op heden bij kritische beschouwing van de literatuur kan worden getrokken is, dat merkwaardigerwijs een ‘causaal’ verband tussen omgevingstabaksrook en longkanker wordt gepostuleerd terwijl er nog geen goede maat voor de blootstelling bestaat. De vraag of dit verband bestaat, is volstrekt legitiem en dient daarom lege artis te worden beantwoord. Gezien de grote belangen is enige voortvarendheid daarbij gewenst. Voordat echter het zoveelste onderzoek op basis van onjuiste schatting van de expositie wordt uitgevoerd, zal prioriteit moeten worden gegeven aan de ontwikkeling van methoden om de inwendige blootstelling aan omgevingstabaksrook op ondubbelzinnige wijze vast te stellen en om het eventuele carcinogene effect van die rook bij de mens te bestuderen.

De te verkrijgen gegevens zullen moeten worden geëvalueerd op de wijze die in Nederland wordt gehanteerd voor de risicoschatting met betrekking tot carcinogene stoffen, een wijze die essentieel afwijkt van de benadering van de EPA. De uitspraak dat passief roken in Nederland 200 slachtoffers per jaar kost, een schatting die is afgeleid van het gewraakte EPA-rapport, dient vooralsnog als ongefundeerd en daarom ongewenst te worden beschouwd.

---

Overgenomen uit Ned. Tijdschrift voor Geneeskunde
1994 5 maart:138 (10)

---

Literatuur

 

1. Environmental Protection Agency. Respiratory health effects of passive smoking: lung cancer and other disorders. Washington
   DC: US EPA, 1992

2. Gezondheidsraad. Passief roken. Beoordeling van de schadelijkheid van omgevingstabaksrook voor de gezondheid. Den Haag:
   Gezondheidsraad. 1990

3. Eatough DJ. Hansen LD, Lewis EA. The chemical characterization of environmental tobacco smoke. In:
   Ecobichon DJ. Wu JM. eds. Environmental tobacco smoke.
   Lexington. Mass.: Lexington Books. 1990: 3-3»).
4. Gori G B, Mantel N. Mainstream and environmental tobacco smoke. Regul Toxicol Phurmacol 1991; [4: iSS-iog.
5. Aviado DM. Health effects of 50 selected constituents of environmenial tobacco smoke. In: Kasuga H. ed. Indoor quality.
   Berlijn:Springer, 1990: 383-9.
6. Reasor MJ. Will JA. Assessing exposure to environmental tobacco srnoke: is it valid to extrapolate from active smoking? J Smoking Rel Dis 1991: 2: 111-27.
7. Coultas DB. Samet JM. McCarthy JF. Spengler JD. A personal
   monitoring study to assess workplace exposure to environmental tobacco smoke. Am J Public Health 1990: So: 988-90.
8. Proctor CJ. Warren ND. Bevan MAJ. Measurements of environmental tobacco smoke in an air-conditioned office building.
   Environmental Technology Letters 1989; 10: 1003-18.
9. Idle JR. Titrating exposure to tobacco smoke using cotinine – a minefield of misunderstandings. J Clin Epidemiol
   1990: 43: 313-7.
10. Klus H. Begutter H. Scherer G. Tricker AR. Adikofer F.
    Tobacco–specific and volatile n-nitrosamines in environmental tobacco smoke of offices. Indoor Environ
    1992: i: 348-50.
11. Scherer G, Conze C, Tricker AR. Adikofer F. Uptake of tobacco smoke constituents on exposure to environmental tobacco
    smoke (ETS). Clin Investig 1992: 70: 352-67.
12. Ogden MW. Maiolo KC. Comparison of GC and LC tor
    determining solanesol in environmental tobacco smoke. LC.GC-the Magazine of
    Separation Science 1992: lo: 459-62.
13. Gairola CG. Gupta RC. Cigarette smoke-induced DNA adducts in the respiratory and nonrespiratory tissues of rats. Environ Mol Mutagen
    1991: 17: 253-7.
14. Lee CK. Brown BG. Reed BA. et al. Fourteen-day inhalation study in rats. using aged and diluied sidestream smoke rrom a reference
    cigarette. II. Fundam Appl Toxicol 1992: 19: 141-6.
15. Husgafvel-Pursiainen K. Sister-chromatid exchange and cell pro-liferation in cuitured lymphocytes of passively and actively smoking
    restaurant personnel. Mutat Res 1987; 190: 211-5.
16. Gorgels WJMJ. Poppel G van, Jarvis MJ. Stenhuis W. Kok FJ.
    Pas-sive smoking and sister-chromatid exchanges in lymphocytes. Mutat Res 1092: 279: 233-8.
17. Bos RP. Henderson PT. Genotoxic risk of passive smoking.
    Rev Environ Health 1984; 4: 161-78.

18. Pérez-Stable EJ. Marin G. Marin BV, Benowitz
    NL. Misclassification of smoking by self-reported cigarette consumplion. Am
    Rev Respir Dis 1992: 145: 53-7.

19. Waid NJ. Nanchahal K, Thompson SG, Cuckle
    HS. Does breathing other people’s tobacco smoke cause lung cancer? Br Med J 1986:293: I2I7-22.

20. Überia K. Lung cancer from passive smoking: hypothesis or convincing ‘evidence’.’ Int Areh Occup Environ Healtl(i98^59:
    421-37.

21. Layard MW. Environmental tobacco smoke and cancer: the epidemiologic evidence. In: Ecobichon DJ. Wu JM. eds.
    En-vironmental tobacco smoke. Lexington. Mass.:
    Lexington Books<j9Qo;’99-ii5.

22. Rylander R. Environmental tobacco smoke: causative agent or white elephant? Arch Environ Health
    1992: 47: 102-3.

23. Vandenbroucke JP. Passive smoking and lung cancer: a publication bias? Br Med/J 1988: 296: 391-2.

24. Fontham ETH. Correa P. W-Williams A. et al.
    Lung cancer in non-smoking women: a multicenter case-conirol study. Cancer
    Epidemiology Biomarkers Prevention 1991; i: 35-43.

25. Stockwell HG. Goldman AL. Lyman GH. et al.
    Environmental tobacco smoke and lung cancer risk in nonsrnoking women. J NatI
    CancerInst 1992;84:1417-22.

26. Brownson RC. Alavanja MCR. Hoek ET. Loy TS. Passive smoking and lung cancer in nonsrnoking women. Am J Public Health 1992:82: 1525-30

27. Health Council of The Netherlands: Committee on the evaluation of the carcinogenicity of chemical substances- Risk
    assessmenl of carcinogenic chemicals in The Netherlands. Regul Toxicol
    Pharmacol (ter perse).

28. Anonymus. Passief roken kost elk jaar 200 doden. De Telegraaf 1993: 7 oktober.